Em dois ensaios randomizados controlados por placebo com mais de 1.000 pacientes que testaram o tratamento precoce (dentro de uma hora após o início da dor de cabeça quando a dor era leve), uma resposta sem dor em duas horas foi significativamente mais frequente, em pacientes designados para a combinação sumatriptano e naproxeno 85/500 mg (aproximadamente 50 por cento, versus aproximadamente 16 por cento com placebo). Mesmo aos 30 minutos, houve uma resposta livre de dor estatisticamente significativa com a combinação sumatriptano mais naproxeno.
É incerto se os resultados dos ensaios que testaram o sumatriptano com naproxeno são generalizáveis para outras combinações de triptano/AINE. No entanto, um ensaio duplo-cego controlado com 279 pacientes descobriu que a combinação de frovatriptano (2,5 mg) e dexcetoprofeno (25 mg ou 37,5 mg) foi mais eficaz do que o frovatriptano isolado no tratamento de crises de dor de cabeça, conforme medido pela proporção de indivíduos que foram sem dor em duas horas (51% para o frovatriptano com qualquer dose de dexcetoprofeno, versus 29% para o frovatriptano sozinho).
A metoclopramida intravenosa (IV) e a proclorperazina intravenosa ou intramuscular (IM) podem ser usadas junto com outros agentes ou como monoterapia para dor de cabeça aguda. Esses medicamentos atuam como antieméticos principalmente porque são antagonistas dos receptores de dopamina. Além disso, são eficazes na redução da dor da dor de cabeça. O benefício destes agentes para a dor de cabeça foi demonstrado em ensaios randomizados controlados por placebo, como será discutido abaixo. A difenidramina intravenosa (12,5 a 25 mg a cada hora durante duas horas) às vezes é administrada com esses medicamentos para prevenir acatisia e reações distônicas agudas, que são os principais efeitos colaterais dessa classe de medicamentos.